Medicamentos na disfunção erétil.

ANÁLISE DOS RESULTADOS PUBLICADOS DOS INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 5

             Cada vez mais se busca exatidão nas informações médicas, principalmente no que tange ao resultado de tratamentos. E os órgãos regulamentadores também têm solicitado informações cada mais precisas para avaliar e/ou liberar determinada substância. Nestas situações encaixam-se as metanálises, que são avaliações de estudos randomizados, geralmente já publicados, e mostram, através de uma análise crítica, a realidade das publicações (1).

O QUE SÃO METANÁLISES

            De uma maneira geral, as metanálises são realizadas/publicadas alguns anos após a comercialização de determinada droga, o que parece óbvio, uma vez que para obter informações de segurança (quantidade de efeitos adversos) e eficácia (respostas positivas à droga) demora certo tempo, e estas análises aprofundadas têm se tornado cada vez mais importantes.                  As metanálises incluem então estudos randomizados, duplo-cegos, prospectivos, comparados com placebo, com duração maior do que quatro semanas, com as doses licenciadas da droga e envolvendo situações especiais que determinam a doença para a qual a droga foi desenvolvida. Podem ser analisados e incluídos estudos menos rígidos, mas obviamente que receberão uma pontuação diferente. Os estudos recebem um escore, baseado na sua qualidade. As metanálises, então, sumarizam as evidências de estudos clínicos randomizados em relação à eficácia e segurança de determinada droga.

SILDENAFIL

            Múltiplos estudos têm demonstrado a eficácia clínica da droga para tratamento das mais diversas formas de disfunção erétil (DE). Trata-se de uma droga inibidora da enzima fosfodiesterase 5 (PDE5), que encontra-se em abundância no interior dos corpos cavernosos, e que participa ativamente do mecanismo de ereção/detumescência peniana. Desde seu lançamento, em 1998, tem sido testada no tratamento de DE determinada por praticamente todas as causas. Mostraremos, a seguir, alguns estudos publicados na literatura, com seus resultados.

EFICÁCIA CLÍNICA GERAL

            O sildenafil caracteriza-se por uma boa tolerabilidade e baixa taxa de descontinuação devido aos efeitos colaterais do tratamento. A droga tem sido empregada para uma ampla variedade de situações clínicas que levam à disfunção erétil (8; 9; 10. 11; 12; 13), em diferentes faixas etárias e a taxa de resposta mantém-se muito boa, mesmo em indivíduos com mais de 65 anos (14).

            McCullough e cols. (15) avaliando seis estudos randomizados, duplo cegos, controlados com placebo e de doses flexíveis, envolvendo 654 pacientes com DE, perceberam que a maior taxa de sucesso foi obtida após o oitavo comprimido, isto é, existe uma maior probabilidade cumulativa de obtenção de resposta à droga (85% de sucesso nas relações sexuais no grupo com DE leve ou moderada e 65% de sucesso naqueles com DE grave). Também os estudos de longa duração apresentam resultados satisfatórios. Steers e cols. (16) em uma avaliação de quatro estudos abertos, de doses flexíveis, envolvendo 1008 pacientes com DE, durante 36 a 52 semanas, identificaram 87% de melhora das ereções ao final do estudo. Neste grupo de pacientes havia 18% de hipertensos, 9% de diabéticos, 7% de dislipidêmicos e 1% de coronariopatas.

        Moore e cols. (1) realizaram uma metanálise envolvendo 27 estudos clínicos e destes selecionaram 10 estudos, com 2123 homens usando a droga e 1131 no grupo placebo. Todos eram indivíduos com mais de 18 anos de idade, história de DE há pelo menos 6 meses e um relacionamento estável heterossexual também por pelo menos 6 meses. Quando as ereções foram rígidas o suficiente para permitir a penetração e seguidas de pelo menos 60% de intercursos com sucesso, percebe-se que todas as doses (25 a 200mg, fixas ou ajustadas) foram significativamente melhores do que o placebo (média de 42,2% da droga contra 10,2% do placebo). Também quando a análise foi baseada em pelo menos 40% de sucesso nos intercursos, identificou-se melhores resultados em todas as séries (52,2% no grupo do sildenafil contra 17,4% do placebo). E quanto à questão da avaliação global, 75,4% dos pacientes do grupo tratado disseram que houve melhora das ereções contra 24% do grupo controle.

          Fink e cols. (17) avaliaram 6659 homens de 27 estudos clínicos retirados da literatura médica, dos anos de 1995 até 2000. As doses utilizadas do sildenafil variaram de 25 até 200mg, podendo ser fixas ou flexíveis. Também foram indivíduos com mais de 18 anos (idade média de 55 anos), DE há pelo menos 3 ou 6 meses (duração média de 4,8 anos) e relacionamento heterossexual estável por no mínimo 6 meses, e que cumpriram rigorosos critérios de inclusão e exclusão. Vinte e oito por cento dos pacientes apresentava hipertensão arterial sistêmica, 22% eram diabéticos e 10% tinham cardiopatia isquêmica, mas também pacientes com depressão (6%), trauma raquimedular (4%), prostatectomia radical (3%) e com doença vascular periférica (3%) foram incluídos. Em relação aos resultados, percebe-se que, em média, 57% dos pacientes tratados relataram intercursos sexuais com sucesso contra 21% dos controles. Oitenta e três por cento dos pacientes do grupo do sildenafil relataram pelo menos uma relação satisfatória enquanto que apenas 45% do grupo placebo. E 78% dos homens tratados com sildenafil referiram melhora das ereções contra 25% dos que receberam o placebo. A severidade da DE foi medida através do Índice Internacional da Função Erétil (IIEF) (18) e 63% dos portadores de DE moderada que utilizaram sildenafil tiveram relações sexuais com sucesso (placebo 28%); 88% destes indivíduos apresentou pelo menos uma relação com sucesso durante o tratamento (placebo 56%) e 87% deles relataram melhora das ereções contra 36% do grupo placebo. Em relação aos pacientes que apresentavam DE severa e foram tratados com sildenafil, 47% tiveram relações sexuais com sucesso (placebo 11%), 74% tiveram pelo menos uma relação satisfatória (placebo 26%) e 71% apresentaram melhora das ereções (placebo 21%) (8; 19; 20 - 34).

           Sabaneeff e cols. (35), em estudo aberto com 98 pacientes portadores de DE, identificaram 81,2% de sucesso nas relações sexuais e 92,1% dos pacientes responderam que houve melhora das ereções durante o tratamento. Da Ros e cols. (36) também identificaram uma taxa de melhora das ereções de 90,5% dos pacientes tratados com sildenafil, em estudo aberto, de doses flexíveis, envolvendo 321 portadores de DE. Neste grupo de pacientes havia 23,4% de hipertensos, 19,3% de diabéticos e 6,8% com hiperplasia benigna da próstata.

           Christiansen e cols. (37) trataram com sildenafil, doses flexíveis, 233 pacientes com DE de etiologia mista durante 16 semanas. Obtiveram 93% de melhora das ereções. Após este período passaram para uma fase duplo-cega, controlada com placebo e randomizada, durante outras 4 semanas. Destes, 88% do grupo tratado tiveram ereções suficientes para penetração contra 51% do grupo controle.

           Glina e cols. (38) em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de doses flexíveis de sildenafil, durante 12 semanas, analisaram resultados de 245 pacientes (124 tratados e 121 controles). Perceberam que, após análise das respostas do IIEF, todos os itens do grupo tratado foram significativamente melhores do que no grupo que recebeu o placebo.

            Em estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, envolvendo 144 pacientes com DE de várias etiologias, Becher e cols. (39) obtiveram 66,2% de ereções suficientes para penetração no grupo tratado contra 15,1% no grupo controle, e 77,6% de ereções suficientes para penetração, no mesmo grupo tratado, contra 21,2% no grupo que recebeu o placebo.

            Osegbe e cols. (40) analisaram 58 pacientes que receberam sildenafil, doses flexíveis, durante 8 semanas, em um estudo aberto. Destes pacientes, 95% deles relataram melhora das ereções e 81% disseram que houve relações sexuais bem sucedidas.

            Benchekroun e cols. (41) avaliaram 71 pacientes consecutivos com DE em um estudo aberto, de dose flexível, tratados com sildenafil por 8 semanas. Noventa e três por cento dos pacientes referiram melhora das ereções.

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES HIPERTENSOS

            Hipertensos que receberam sildenafil apresentaram atividade sexual satisfatória em 50% das tentativas, enquanto que o grupo controle apresentou apenas 16% de relações com sucesso. Setenta e cinco por cento dos pacientes tratados tiveram pelo menos uma relação satisfatória durante o tratamento contra 39% do grupo controle. Em relação à questão da avaliação global, 68% do grupo tratado com sildenafil disseram que houve melhora das ereções enquanto que no grupo controle a resposta foi de apenas 21%. (17).

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA

            No grupo de pacientes portadores de doença vascular periférica, 57% dos tratados apresentaram atividade sexual satisfatória contra 13% do grupo controle e 70% daqueles referiram melhora das ereções com o tratamento contra apenas 14% dos controles (17).

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES DIABÉTICOS

            Em 2 estudos envolvendo pacientes portadores de diabetes mellitus, Fink e cols (17) encontraram 44% de relações sexuais com sucesso no grupo do sildenafil contra 16% do grupo controle, 70% daqueles tiveram pelo menos uma relação satisfatória contra 34% destes e 63% dos diabéticos tratados relataram melhora das ereções contra 19% dos controles.

            Chacra e cols. (42) avaliaram 90 pacientes portadores de diabetes tipo 2 e de DE, tratados com doses flexíveis de sildenafil durante 8 semanas e relataram melhora das ereções em 81,6% dos pacientes.

            Boulton e cols. (43) por sua vez, perceberam 64,6% de melhora das ereções no grupo de diabéticos tipo 2 tratados com sildenafil, por 12 semanas, em estudo randomizado, duplo cego e controlado com placebo, contra 10,5% do grupo controle.

            Ng e cols. (44) em um estudo retrospectivo com 912 pacientes (diabéticos ou não, portadores de DE) tratados com sildenafil durante pelo menos 6 meses, relataram uma taxa de sucesso com o uso da droga em 77,9% dos pacientes diabéticos e 86,5% naqueles portadores de DE sem história de diabetes.

            Stuckey e cols (45) trataram 188 diabéticos, em uma avaliação randomizada, duplo-cega e controlada com placebo. Noventa e cinco pacientes receberam sildenafil em doses flexíveis e 93 foram os controles. Após 12 semanas, 66,6% dos pacientes tratados relataram melhora das ereções contra apenas 28,6% dos controles, e aqueles que receberam a droga reportaram 63% de relações sexuais com sucesso contra 33% daqueles que tomaram o placebo.

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM DEPRESSÃO

            Os pacientes deprimidos que usaram sildenafil experimentaram 58% de relações sexuais com sucesso enquanto que no grupo controle apenas 24%. Também 86% daqueles apresentaram pelo menos uma relação satisfatória contra 43% dos que receberam placebo. Setenta e nove por cento dos pacientes com depressão que utilizaram a droga referiram melhora das ereções contra apenas 20% dos que receberam placebo (17).

            Seidman e cols. (46) trataram 152 homens com DE e doença depressiva. O desenho do estudo foi randomizado, duplo cego e controlado com placebo, com doses flexíveis do sildenafil. No final de 12 semanas, 90,9% dos pacientes tratados com a droga relataram melhora das ereções e 89,4% deles disseram que o tratamento melhorou suas relações sexuais.

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES SUBMETIDOS À PROSTATECTOMIA RADICAL

            Dos pacientes submetidos a prostatectomia radical, 25% daqueles que receberam sildenafil apresentaram relações sexuais satisfatórias contra apenas 3% do grupo placebo. Quarenta e sete por cento dos tratados tiveram pelo menos uma relação satisfatória contra 14% do grupo controle e 48% dos prostatectomizados tratados referiram melhora das ereções com o uso da droga enquanto que apenas 10% dos controles apresentaram esta melhora (17).

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM TRAUMA RAQUIMEDULAR

             Retirando dados de dois estudos envolvendo pacientes com traumatismo raquimedular (21; 22), Fink e cols. (17) fizeram uma análise dos resultados e identificaram, no grupo tratado com sildenafil, 53% de relações sexuais satisfatórias contra apenas 8% do grupo controle. No grupo tratado, 81% dos indivíduos tiveram pelo menos uma relação com sucesso e no controle foram apenas 26%. Também no grupo do sildenafil, 83% referiram melhora das ereções contra 12% do grupo placebo.

             Derry e cols. (47) analisando 2 estudos controlados e randomizados e 4 estudos abertos, reportaram 72% de sucesso nas relações sexuais e 94% dos pacientes relataram melhora das ereções.

             Carson e cols. (48) avaliando 11 estudos randomizados, duplo cegos e controlados com placebo, com 2667 pacientes portadores de DE de diversas etiologias, identificaram melhora das ereções em 96% dos pacientes e 99% de melhora das relações sexuais.

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM CARDIOPATIA ISQUÊMICA

              Em um grupo de pacientes com doença coronariana estável, e que não faziam uso de nitratos, os escores finais do IIEF relacionados à capacidade de obter e manter a ereção foram significativamente maiores no grupo tratado com sildenafil do que no grupo placebo, após 24 semanas de tratamento. Setenta por cento dos pacientes que fizeram uso da droga relataram melhora das ereções comparado com apenas 20% do grupo placebo (12).

              Outro estudo randomizado e controlado com placebo, envolvendo 224 pacientes cardiopatas, demonstrou, após 12 semanas de tratamento, que o grupo que utilizou o sildenafil apresentou melhora das ereções em 71% dos casos contra apenas 24% daqueles tratados com placebo (49).

              Avaliando um grupo de 453 pacientes cardiopatas (24,9% de coronariopatas, 6,8% de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, 9,7% de pacientes com hipertensão arterial sistêmica (HAS) e arritmia, 3,3% de doença valvular e HAS, 27,8% de hipertensos, 26,3% de HAS e coronariopatias e 1,1% de HAS e acidente vascular cerebral (AVC)) com DE, Israilov e cols. (50) observaram resposta positiva ao sildenafil (25 a 100mg, doses flexíveis) em 49,2% deles (205/417 pacientes). Se analisarmos especificamente as condições clínicas, podemos perceber uma taxa de resposta positiva à droga em 59,3% dos pacientes com coronariopatia, 60,3% nos hipertensos, 51,3% nos pacientes com coronariopatia associada à HAS e 20% naqueles pacientes com HAS e AVC. 

              Em um estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, envolvendo 142 pacientes durante 12 semanas, foi identificada uma taxa de melhora das ereções no grupo que usou sildenafil de 64% contra 21% do grupo controle, e melhora das relações sexuais em 65% no grupo tratado contra 19% do grupo placebo (51).

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA (IRC) SUBMETIDOS À HEMODIÁLISE

              Rosas e cols (52) obtiveram 66,7% de respostas positivas na questão de avaliação global naqueles pacientes que fizeram uso de sildenafil (25 a 100mg, doses flexíveis) em 15 pacientes (idade média de 50,1 anos), no final de 6 semanas de tratamento.

            Em uma avaliação prospectiva, randomizada, controlada com placebo, por 24 semanas, Seibel e cols. (53) observaram que, de 41 pacientes em hemodiálise crônica, 85% daqueles tratados com sildenafil (50mg, dose fixa) apresentaram melhora das ereções e apenas 9,5% dos pacientes do grupo controle que apresentaram esta melhora.

              Paul e cols. (54) estudando 9 pacientes em hemodiálise que receberam 50 mg de sildenafil por 3 semanas, identificaram 60% de melhora das ereções.

Chen e cols. (55) trataram 34 pacientes com IRC durante 24 semanas e observaram 80% de eficácia do tratamento.

              Baseado nesta coletânea de dados da literatura pode-se perceber que o sildenafil é realmente eficaz no tratamento de DE, independente de sua severidade, etiologia, faixa etária, e mantêm sua eficácia mesmo com o uso prolongado.

VARDENAFIL

            Também uma droga facilitadora da ereção peniana e que age por inibição da PDE5. Foi lançada comercialmente em 2003. Sob o unitermo vardenafil foram encontrados 118 trabalhos. Quinze apresentavam dados de trabalhos sobre a eficácia da droga. Nesta revisão estão analisados os estudos que faziam referências a metanálises ou trabalhos randomizados, controlados com placebo. 

            Nos pri­mei­ros es­tu­dos, do­ses úni­cas de 5 a 80 mg de var­de­na­fil fo­ram bem to­le­ra­das por ho­mens sa­dios (56). As do­ses de 2,5, 10 e 20 mg fo­ram se­le­cio­na­das pa­ra se­rem tes­ta­das em fa­se III.

            ­Klotz e cols. (57) ava­lia­ram a res­pos­ta eré­til com Ri­gis­can de ho­mens com DE mo­de­ra­da e le­ve ao es­tí­mu­lo eró­ti­co vi­sual ­após to­mar 10 mg, 20 mg de var­de­na­fil ou pla­ce­bo. Em re­la­ção ao pla­ce­bo, a du­ra­ção da ri­gi­dez pe­nia­na (>60%) foi em mé­dia 24 mi­nu­tos ­maior com 10 mg de var­de­na­fil e 30 mi­nu­tos ­maior com 20 mg.

EFICÁCIA CLÍNICA GERAL

            Markou e cols. (58) publicaram metanálise sobre a eficácia do vardenafil. Em ­dois es­tu­dos ran­do­mi­za­dos, du­plo-ce­gos on­de os pa­cien­tes re­ce­be­ram, sob de­man­da, var­de­na­fil 5, 10, 20 mg ou pla­ce­bo, realizados nos Estados Unidos (59) e Europa (60), fo­ram in­cluí­dos 1.357 pa­cien­tes com DE por ­mais de ­seis me­ses. Os re­sul­ta­dos foram ava­lia­dos se­gun­do a me­lho­ra do Do­mí­nio da Fun­ção Eré­til do II­FE (DFE-IIFE) (18). Nes­se ques­tio­ná­rio, os pa­cien­tes com es­co­re me­nor que 11 são clas­si­fi­ca­dos co­mo DE gra­ve, en­tre 11 e 16 DE mo­de­ra­da, de 17 a 21 DE mo­de­ra­da a le­ve, de 22 a 25 DE le­ve e aci­ma de 26 com fun­ção eré­til nor­mal. Em to­das as do­ses de var­de­na­fil e em to­dos os gru­pos de pa­cien­tes (DE psi­co­ló­gi­ca, or­gâ­ni­ca, mis­ta, gra­ve, mo­de­ra­da, mo­de­ra­da a le­ve e le­ve) o es­co­re fi­nal foi sem­pre es­ta­tis­ti­ca­men­te me­lhor do que com pla­ce­bo. A mé­dia fi­nal pa­ra to­dos pa­cien­tes foi 14,5 pa­ra os pa­cien­tes que re­ce­be­ram pla­ce­bo, 17,8 pa­ra os que to­ma­ram var­de­na­fil 5 mg, 21,5 e 21,4 pa­ra os que re­ce­be­ram 10 e 20 mg, res­pec­ti­va­men­te (59). No estudo europeu que inclui 580 homens não houve diferença quanto à melhora da resposta erétil nos diferentes grupos etários estudados: menores de 45 anos, 45 a 55, 56 a 65 e mais velhos que 65 anos (60). 

           Outro estudo europeu (61) avaliou a eficácia do vardenafil em regime de dose flexível. Neste estudo multicêntrico 333 pacientes receberam randomizadamente vardenafil 10mg ou placebo. Após 4 semanas os pacientes podiam mudar para 5 ou 20 mg (ou o placebo correspondente) ou manter-se com 10 mg por mais 10 semanas. As variáveis de eficácia consideradas foram o escore do DFE-IIFE (18), PAG e a porcentagem de respostas positivas às questões 2 (“você conseguiu obter uma ereção suficiente para penetração vaginal?”) e 3 (“sua ereção manteve-se até o fina da relação sexual?) do Diário De Encontro Sexual (DES). O escore do DFE-IIFE melhorou significativamente da fase pré-tratamento do nível de DE moderada (12,6-13,1) para DE leve (21,0-24,2) nos homens que receberam vardenafil comparado com os que receberam placebo (13,7-15,6) em todas as observações (p<0,005). Uma proporção significativamente de homens que recebeu vardenafil respondeu positivamente à PAG (80-86% contra 21-36% para o placebo, p<0,0005). A possibilidade de obter ereção para penteração (DES-2) melhorou com vardenafil atingindo 84% contra 49-53% nos que receberam placebo (p<0,0005). Da mesma forma a capacidade de manter a ereção (DES-3) atingiu 58-74% com vardenafil contra 22-34% com placebo.

           Nagao e cols. (62) realizaram, no Japão, estudo prospectivo, randomizado, duplo cego, onde 283 pacientes com DE receberam vardenafil 5, 10, 20 mg ou placebo durante 12 semanas. Utilizaram como variáveis de eficácia as questões 3 (“Nas últimas quatro semanas você foi capaz de obter ereção suficiente para penetração vaginal?”) e 4 (“Nas últimas quatro semanas você foi capaz de manter ereção suficiente para penetração vaginal?”) do IIFE (18) e a PAG. Os escores para a questão 3 atingiram no final da observação 4,06 com vardenafil 5mg, 4,53 com vardenafil 10 mg e 4,64 com vardenafil 20mg contra 3,17 com placebo. Escores comparáveis para a questão 4 foram 3,47. 4,15 e 4,31 contra 2,31 para o placebo. Até 86% dos pacientes referiram melhora das ereções, quando responderam à PAG.

            Em estudo aberto multicêntrico com dose-flexível (vardenafil 10 mg podendo mudar para 5 ou 20 mg) realizado na Alemanha e França 92% dos pacientes, com DE que receberam vardenafil, responderam positivamente à PAG, As taxas de sucesso para obtenção de ereção (questão DES 2) foi de 89% e de manutenção (questão DES 3) de 78% para os homens que receberam vardenafil. O escore médio do DFE-IIFE melhorou de 13,9 para 25,9 (63). 

 EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES DIABÉTICOS

            Em 452 pa­cien­tes com dia­be­te mel­li­tus ti­po 1 e 2, que participaram de estudo propsectivo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo por 12 semanas, 72% dos que re­ce­be­ram var­de­na­fil 20 mg e 54% dos que re­ce­be­ram 10 mg re­la­ta­ram uma sig­ni­fi­ca­ti­va me­lho­ra das ere­ções com­pa­ra­do com 13% no gru­po pla­ce­bo, quan­do ava­lia­dos pe­la per­gun­ta de ava­lia­ção glo­bal (p<0,0001). Pa­ra as per­gun­tas so­bre ca­pa­ci­da­de de ob­ter ere­ção pa­ra pe­ne­tra­ção e man­ter a ere­ção, a res­pos­ta foi po­si­ti­va no gru­po pla­ce­bo em 36% e 23% dos pa­cien­tes, res­pec­ti­va­men­te. No gru­po que re­ce­beu var­de­na­fil 10 mg foi 61% e 54% e 64% e 54% no gru­po que re­ce­beu 20 mg (p<0,0001). Os escores finais do DFE-IIFE para vardenafil 10 e 20mg foram 17,1 e 19,0 comparado com 12,6 para o placebo (p<0,0001). O tratamento com vardenafil aumentou a taxas de sucesso no encontro sexual em todos os níveis de gravidade da DE (18), e qualquer nível de hemoglobina glicosilada e no diabete melito tipo 1 e 2 (65).

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES SUBMETIDOS À PROSTATECTOMIA RADICAL

            Brock e cols. (66) realizaram estudo prospectivo duplo-cego onde 440 pa­cien­tes sub­me­ti­dos à pros­ta­tec­to­mia ra­di­cal com pre­ser­va­ção dos fei­xes vas­cu­lo-ner­vo­sos e que apresentavam DE re­ce­be­ram pla­ce­bo ou var­de­na­fil 10 ou 20 mg. Após 12 semanas a res­pos­ta à PAG("O me­di­ca­men­to que vo­cê to­mou nas úl­ti­mas 12 se­ma­nas me­lho­rou sua ere­ção") foi sim pa­ra 12,5% dos que re­ce­be­ram pla­ce­bo e 59,4 e 65,2% nos que re­ce­be­ram var­de­na­fil 10 e 20 mg, res­pec­ti­va­men­te (p<0,0001). Nos pacientes com preservação de ambos os feixes a resposta à PAG foi sim para 71,1% e 59,&5 nos pacientes que tomaram 20 e 10 mg de vardenafil contra 11,1 nos que receberam placebo (p<0,0001). O nú­me­ro de pa­cien­tes que era ca­paz de ob­ter ere­ção su­fi­cien­te pa­ra pe­ne­tra­ção e de man­tê-la o su­fi­cien­te pa­ra uma re­la­ção se­xual sa­tis­fa­tó­ria foi de 21,8% e 9,9% no gru­po que re­ce­beu pla­ce­bo, 46,6% e 33,2 % nos que re­ce­be­ram var­de­na­fil 10 mg e 47,5% e 34,2% nos que usa­ram 20 mg.

            O vardenafil mostrou-se significativamente mais eficaz na população de paciente com DE em geral, além de pacientes diabéticos e após prostatectomia radical. Chama a atenção a falta de estudos publicados sobre esta eficácia em outras sub-populações de pacientes (58), além de estudos realizados fora do eixo Europa-Estados Unidos, principalmente na América Latina.

 
TADAFILA

            Tadalafila é um inibidor reversível, potente e seletivo da PDE5. É rapidamente absorvida após administração oral (16 minutos) e a concentração plasmática máxima média observada (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a administração. A absorção da tadalafila não é influenciada pela alimentação. É predominantemente metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O maior metabólito circulante é a glucuronida metilcatecol. Este metabólito é pelo menos 13000 vezes menos potente que a tadalafila para PDE5. O clearance oral médio é 2,5 l/h, e a meia-vida média é 17,5 horas em indivíduos sadios. A droga é excretada predominantemente nas fezes (61%). Os parâmetros farmacocinéticos da tadalafila em indivíduos sadios são lineares com respeito ao tempo e à dose. Num intervalo de dose de 2,5 a 20 mg, a exposição (área sob a curva - AUC) aumenta proporcionalmente com a dose.

EFICÁCIA NA POPULAÇÃO EM GERAL

              Tadalafila, tomado quando necessário, é eficaz na melhora da função erétil em homens com DE. Pacientes com DE, em todas as categorias de gravidade, referiram ereções melhores sob Tadalafila (86%, 83%, e 72% para DE leve, moderada, e grave, respectivamente). Nos estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relações sexuais foram bem sucedidas nos pacientes tratados.

              Padma-Nathan e cols. (67), em 2001, em estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, duplo cego e comparado com placebo, efetuado em portadores de DE e faixa etária media de 56 anos, usando doses de Tadalafila de 2, 5, 10 ou 25 mg, demonstraram significativa melhora nas ereções, em todas as doses versus placebo (p = 0.003). Somente a questão 4 do IIEF, não ofereceu vantagem na dose de 2 mg quando comparado ao placebo.

                  Brock e cols. (68) estudaram prospectiva e randomicamente 1112 homens, com faixa etária média 59 anos e portadores de DE de diversas etiologias, tratando-os com placebo ou Tadalafil nas doses de 2.5 mg., 5 mg., 10 mg., or 20 mg. Os instrumentos usados foram o IIEF, o SEP (Sexual Encounter Profile) e a GAQ (Global Assessment Question). Vinte mg do Tadalafil demonstrou a melhor performance produzindo 75% de sucesso na tentativa de relações sexuais (SEP). De outra parte, 81% dos indivíduos referiram melhora nas ereções comparados com 35% dos que usaram placebo (p <0.001).

               Porst e cols. (69) conduziram um estudo prospectivo, multicêntrico, duplo cego, com controle de placebo, em 348 homens portadores de DE, com faixa etária média de 57 anos.   Trinta e seis horas após a administração da droga, 59.2% das tentativas de atividade sexual foram bem sucedidas comparando-se com 28.3% dos que usavam placebo (P <0.001). O percentual de sucesso após 24 horas da ingestão do medicamento foi de 52.9% e placebo 29.1%; P <0.001.

               Porst (70) apresentou a eficácia do Tadalafila obtido no estudo Europeu, da ingesta diária da droga obtendo até 93% de sucesso na atividade sexual, no grupo usando 50-mg e DE não severa. Na dose de 25 mg o sucesso no coito atingiu até 75 %.

EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES DIABÉTICOS

               Saenz de Tejada e cols. (71) conduziram um estudo em homens diabéticos tipo 1 e 2 e com história de pelo menos 3 meses de DE. Receberam de maneira randomizada: placebo (n = 71), tadalafil 10 mg (n = 73), ou tadalafil 20 mg (n = 72) diariamente por 12 semanas. Os instrumentos utilizados foram o IIEF e o SEP. Indivíduos sob Tadalafila significativamente melhoraram os índices de eficácia, independentemente dos níveis séricos do HbA(1c).

                Porst (70) no estudo do Tadalafila em diabéticos (estudo Europeu, uso diário), nas doses de 10 e 20-mg. A melhora das ereções foi respectivamente de 56% e 64% comparados com 25% do grupo placebo. Pacientes diabéticos (n = 451) Tipo 1 ou Tipo 2 e disfunção erétil, foram tratados com Tadalafila e 68% referiram ereções melhores. A exposição à tadalafila (AUC) em pacientes com diabetes foi aproximadamente 19% menor que o valor de AUC para indivíduos sadios.

EVENTOS ADVERSOS

                Admite-se que Tadalafila, após administração a mais de 6000 indivíduos entre 19 e 86 anos, produza abandono de tratamento por efeitos adversos em mesmo percentual que indivíduos sob o uso de placebo. Entretanto, de acordo com Carson e cols. (72), o uso cronico do Tadalafil (18 ou 24 meses) exibiu como efeitos adversos mais comuns cefaléia (15.8%), dispepsia (11.8%), rinite (11.4%) e dor lombar (8.2%). O abandono do tratamento por efeitos adversos foi de aproximadamente 6.3 %.

                  Montorsi e cols. (73) avaliaram os efeitos adversos da Tadalafila em 1173 pacientes (idade média 57 anos) portadores de DE, em um estudo multicêntrico, aberto, por 24 meses, onde 74.8% dos indivíduos usavam concomitantemente medicações para tratar comorbidade. Foram incluídos diabéticos (30.5%) e hipertensos (29.5%). Os efeitos adversos mais comuns foram cefaléia, dispepsia, rinite e dor lombar, respectivamente em 15.8%, 11.8%, 8.2%. Nenhuma das 4 mortes ocorridas tiveram relação com Tadalafila..

                   Porst (70) resume até então os efeitos adversos mais comuns relacionados com o uso do Tadalafila e que são cefaléia em 23 % (placebo 17 %), sintomas digestivos 11 % (7 % para o placebo), dores musculares 4,1 % (placebo 2.4 %). Saenz-Tejada e cols. (71) registram um total de 3% de pacientes diabéticos que descontinuaram o tratamento por efeitos adversos.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

                   Tadalafila interage com nitratos podendo produzir hipotensão, não devendo ser prescrito para indivíduos que usam propatilnitrato (Sustrate), isossorbida (Monocordil, Cincordil, Isordil), nitroglicerina (Nitradisc, Nitroderm, TTS, Nitronal, Tridil) ou dinitrato de isosorbitol (Isocord).

                   Tadalafila aumenta em 107 % sua AUC quando administrado concomitantemente com Cetoconazol. Ao contrário, administrado concomitante com Rifampina, que é um indutor do CYP3A4, reduziu a AUC do Tadalafila em aproximadamente 88%. 

                   Da mesma forma que os outros inibidores da PDE5, o tadalafil mostra-se também seguro e eficaz em pacientes portadores de DE de diferentes etiologias.

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Dr Carlos Teodósio Da Ros

 CREMERS 16962