CENTRO DE ANDROLOGIA E UROLOGIA

Medicamentos na disfunção erétil.

ANÁLISE DOS RESULTADOS PUBLICADOS DOS INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE 5


             Cada vez mais se busca exatidão nas informações médicas, principalmente no que tange ao resultado de tratamentos. E os órgãos regulamentadores também têm solicitado informações cada mais precisas para avaliar e/ou liberar determinada substância. Nestas situações encaixam-se as metanálises, que são avaliações de estudos randomizados, geralmente já publicados, e mostram, através de uma análise crítica, a realidade das publicações (1).


O QUE SÃO METANÁLISES

            De uma maneira geral, as metanálises são realizadas/publicadas alguns anos após a comercialização de determinada droga, o que parece óbvio, uma vez que para obter informações de segurança (quantidade de efeitos adversos) e eficácia (respostas positivas à droga) demora certo tempo, e estas análises aprofundadas têm se tornado cada vez mais importantes.                  As metanálises incluem então estudos randomizados, duplo-cegos, prospectivos, comparados com placebo, com duração maior do que quatro semanas, com as doses licenciadas da droga e envolvendo situações especiais que determinam a doença para a qual a droga foi desenvolvida. Podem ser analisados e incluídos estudos menos rígidos, mas obviamente que receberão uma pontuação diferente. Os estudos recebem um escore, baseado na sua qualidade. As metanálises, então, sumarizam as evidências de estudos clínicos randomizados em relação à eficácia e segurança de determinada droga.


SILDENAFIL

            Múltiplos estudos têm demonstrado a eficácia clínica da droga para tratamento das mais diversas formas de disfunção erétil (DE). Trata-se de uma droga inibidora da enzima fosfodiesterase 5 (PDE5), que encontra-se em abundância no interior dos corpos cavernosos, e que participa ativamente do mecanismo de ereção/detumescência peniana. Desde seu lançamento, em 1998, tem sido testada no tratamento de DE determinada por praticamente todas as causas. Mostraremos, a seguir, alguns estudos publicados na literatura, com seus resultados.


EFICÁCIA CLÍNICA GERAL

            O sildenafil caracteriza-se por uma boa tolerabilidade e baixa taxa de descontinuação devido aos efeitos colaterais do tratamento. A droga tem sido empregada para uma ampla variedade de situações clínicas que levam à disfunção erétil (8; 9; 10. 11; 12; 13), em diferentes faixas etárias e a taxa de resposta mantém-se muito boa, mesmo em indivíduos com mais de 65 anos (14).

            McCullough e cols. (15) avaliando seis estudos randomizados, duplo cegos, controlados com placebo e de doses flexíveis, envolvendo 654 pacientes com DE, perceberam que a maior taxa de sucesso foi obtida após o oitavo comprimido, isto é, existe uma maior probabilidade cumulativa de obtenção de resposta à droga (85% de sucesso nas relações sexuais no grupo com DE leve ou moderada e 65% de sucesso naqueles com DE grave). Também os estudos de longa duração apresentam resultados satisfatórios. Steers e cols. (16) em uma avaliação de quatro estudos abertos, de doses flexíveis, envolvendo 1008 pacientes com DE, durante 36 a 52 semanas, identificaram 87% de melhora das ereções ao final do estudo. Neste grupo de pacientes havia 18% de hipertensos, 9% de diabéticos, 7% de dislipidêmicos e 1% de coronariopatas.

        Moore e cols. (1) realizaram uma metanálise envolvendo 27 estudos clínicos e destes selecionaram 10 estudos, com 2123 homens usando a droga e 1131 no grupo placebo. Todos eram indivíduos com mais de 18 anos de idade, história de DE há pelo menos 6 meses e um relacionamento estável heterossexual também por pelo menos 6 meses. Quando as ereções foram rígidas o suficiente para permitir a penetração e seguidas de pelo menos 60% de intercursos com sucesso, percebe-se que todas as doses (25 a 200mg, fixas ou ajustadas) foram significativamente melhores do que o placebo (média de 42,2% da droga contra 10,2% do placebo). Também quando a análise foi baseada em pelo menos 40% de sucesso nos intercursos, identificou-se melhores resultados em todas as séries (52,2% no grupo do sildenafil contra 17,4% do placebo). E quanto à questão da avaliação global, 75,4% dos pacientes do grupo tratado disseram que houve melhora das ereções contra 24% do grupo controle.

          Fink e cols. (17) avaliaram 6659 homens de 27 estudos clínicos retirados da literatura médica, dos anos de 1995 até 2000. As doses utilizadas do sildenafil variaram de 25 até 200mg, podendo ser fixas ou flexíveis. Também foram indivíduos com mais de 18 anos (idade média de 55 anos), DE há pelo menos 3 ou 6 meses (duração média de 4,8 anos) e relacionamento heterossexual estável por no mínimo 6 meses, e que cumpriram rigorosos critérios de inclusão e exclusão. Vinte e oito por cento dos pacientes apresentava hipertensão arterial sistêmica, 22% eram diabéticos e 10% tinham cardiopatia isquêmica, mas também pacientes com depressão (6%), trauma raquimedular (4%), prostatectomia radical (3%) e com doença vascular periférica (3%) foram incluídos. Em relação aos resultados, percebe-se que, em média, 57% dos pacientes tratados relataram intercursos sexuais com sucesso contra 21% dos controles. Oitenta e três por cento dos pacientes do grupo do sildenafil relataram pelo menos uma relação satisfatória enquanto que apenas 45% do grupo placebo. E 78% dos homens tratados com sildenafil referiram melhora das ereções contra 25% dos que receberam o placebo. A severidade da DE foi medida através do Índice Internacional da Função Erétil (IIEF) (18) e 63% dos portadores de DE moderada que utilizaram sildenafil tiveram relações sexuais com sucesso (placebo 28%); 88% destes indivíduos apresentou pelo menos uma relação com sucesso durante o tratamento (placebo 56%) e 87% deles relataram melhora das ereções contra 36% do grupo placebo. Em relação aos pacientes que apresentavam DE severa e foram tratados com sildenafil, 47% tiveram relações sexuais com sucesso (placebo 11%), 74% tiveram pelo menos uma relação satisfatória (placebo 26%) e 71% apresentaram melhora das ereções (placebo 21%) (8; 19; 20 - 34).

           Sabaneeff e cols. (35), em estudo aberto com 98 pacientes portadores de DE, identificaram 81,2% de sucesso nas relações sexuais e 92,1% dos pacientes responderam que houve melhora das ereções durante o tratamento. Da Ros e cols. (36) também identificaram uma taxa de melhora das ereções de 90,5% dos pacientes tratados com sildenafil, em estudo aberto, de doses flexíveis, envolvendo 321 portadores de DE. Neste grupo de pacientes havia 23,4% de hipertensos, 19,3% de diabéticos e 6,8% com hiperplasia benigna da próstata.

           Christiansen e cols. (37) trataram com sildenafil, doses flexíveis, 233 pacientes com DE de etiologia mista durante 16 semanas. Obtiveram 93% de melhora das ereções. Após este período passaram para uma fase duplo-cega, controlada com placebo e randomizada, durante outras 4 semanas. Destes, 88% do grupo tratado tiveram ereções suficientes para penetração contra 51% do grupo controle.

           Glina e cols. (38) em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de doses flexíveis de sildenafil, durante 12 semanas, analisaram resultados de 245 pacientes (124 tratados e 121 controles). Perceberam que, após análise das respostas do IIEF, todos os itens do grupo tratado foram significativamente melhores do que no grupo que recebeu o placebo.

            Em estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, envolvendo 144 pacientes com DE de várias etiologias, Becher e cols. (39) obtiveram 66,2% de ereções suficientes para penetração no grupo tratado contra 15,1% no grupo controle, e 77,6% de ereções suficientes para penetração, no mesmo grupo tratado, contra 21,2% no grupo que recebeu o placebo.

            Osegbe e cols. (40) analisaram 58 pacientes que receberam sildenafil, doses flexíveis, durante 8 semanas, em um estudo aberto. Destes pacientes, 95% deles relataram melhora das ereções e 81% disseram que houve relações sexuais bem sucedidas.

            Benchekroun e cols. (41) avaliaram 71 pacientes consecutivos com DE em um estudo aberto, de dose flexível, tratados com sildenafil por 8 semanas. Noventa e três por cento dos pacientes referiram melhora das ereções.


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES HIPERTENSOS

            Hipertensos que receberam sildenafil apresentaram atividade sexual satisfatória em 50% das tentativas, enquanto que o grupo controle apresentou apenas 16% de relações com sucesso. Setenta e cinco por cento dos pacientes tratados tiveram pelo menos uma relação satisfatória durante o tratamento contra 39% do grupo controle. Em relação à questão da avaliação global, 68% do grupo tratado com sildenafil disseram que houve melhora das ereções enquanto que no grupo controle a resposta foi de apenas 21%. (17).


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM DOENÇA VASCULAR PERIFÉRICA

            No grupo de pacientes portadores de doença vascular periférica, 57% dos tratados apresentaram atividade sexual satisfatória contra 13% do grupo controle e 70% daqueles referiram melhora das ereções com o tratamento contra apenas 14% dos controles (17).


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES DIABÉTICOS

            Em 2 estudos envolvendo pacientes portadores de diabetes mellitus, Fink e cols (17) encontraram 44% de relações sexuais com sucesso no grupo do sildenafil contra 16% do grupo controle, 70% daqueles tiveram pelo menos uma relação satisfatória contra 34% destes e 63% dos diabéticos tratados relataram melhora das ereções contra 19% dos controles.

            Chacra e cols. (42) avaliaram 90 pacientes portadores de diabetes tipo 2 e de DE, tratados com doses flexíveis de sildenafil durante 8 semanas e relataram melhora das ereções em 81,6% dos pacientes.

            Boulton e cols. (43) por sua vez, perceberam 64,6% de melhora das ereções no grupo de diabéticos tipo 2 tratados com sildenafil, por 12 semanas, em estudo randomizado, duplo cego e controlado com placebo, contra 10,5% do grupo controle.

            Ng e cols. (44) em um estudo retrospectivo com 912 pacientes (diabéticos ou não, portadores de DE) tratados com sildenafil durante pelo menos 6 meses, relataram uma taxa de sucesso com o uso da droga em 77,9% dos pacientes diabéticos e 86,5% naqueles portadores de DE sem história de diabetes.

            Stuckey e cols (45) trataram 188 diabéticos, em uma avaliação randomizada, duplo-cega e controlada com placebo. Noventa e cinco pacientes receberam sildenafil em doses flexíveis e 93 foram os controles. Após 12 semanas, 66,6% dos pacientes tratados relataram melhora das ereções contra apenas 28,6% dos controles, e aqueles que receberam a droga reportaram 63% de relações sexuais com sucesso contra 33% daqueles que tomaram o placebo.


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM DEPRESSÃO

            Os pacientes deprimidos que usaram sildenafil experimentaram 58% de relações sexuais com sucesso enquanto que no grupo controle apenas 24%. Também 86% daqueles apresentaram pelo menos uma relação satisfatória contra 43% dos que receberam placebo. Setenta e nove por cento dos pacientes com depressão que utilizaram a droga referiram melhora das ereções contra apenas 20% dos que receberam placebo (17).

            Seidman e cols. (46) trataram 152 homens com DE e doença depressiva. O desenho do estudo foi randomizado, duplo cego e controlado com placebo, com doses flexíveis do sildenafil. No final de 12 semanas, 90,9% dos pacientes tratados com a droga relataram melhora das ereções e 89,4% deles disseram que o tratamento melhorou suas relações sexuais.


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES SUBMETIDOS À PROSTATECTOMIA RADICAL

            Dos pacientes submetidos a prostatectomia radical, 25% daqueles que receberam sildenafil apresentaram relações sexuais satisfatórias contra apenas 3% do grupo placebo. Quarenta e sete por cento dos tratados tiveram pelo menos uma relação satisfatória contra 14% do grupo controle e 48% dos prostatectomizados tratados referiram melhora das ereções com o uso da droga enquanto que apenas 10% dos controles apresentaram esta melhora (17).


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM TRAUMA RAQUIMEDULAR

             Retirando dados de dois estudos envolvendo pacientes com traumatismo raquimedular (21; 22), Fink e cols. (17) fizeram uma análise dos resultados e identificaram, no grupo tratado com sildenafil, 53% de relações sexuais satisfatórias contra apenas 8% do grupo controle. No grupo tratado, 81% dos indivíduos tiveram pelo menos uma relação com sucesso e no controle foram apenas 26%. Também no grupo do sildenafil, 83% referiram melhora das ereções contra 12% do grupo placebo.

             Derry e cols. (47) analisando 2 estudos controlados e randomizados e 4 estudos abertos, reportaram 72% de sucesso nas relações sexuais e 94% dos pacientes relataram melhora das ereções.

             Carson e cols. (48) avaliando 11 estudos randomizados, duplo cegos e controlados com placebo, com 2667 pacientes portadores de DE de diversas etiologias, identificaram melhora das ereções em 96% dos pacientes e 99% de melhora das relações sexuais.


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM CARDIOPATIA ISQUÊMICA

              Em um grupo de pacientes com doença coronariana estável, e que não faziam uso de nitratos, os escores finais do IIEF relacionados à capacidade de obter e manter a ereção foram significativamente maiores no grupo tratado com sildenafil do que no grupo placebo, após 24 semanas de tratamento. Setenta por cento dos pacientes que fizeram uso da droga relataram melhora das ereções comparado com apenas 20% do grupo placebo (12).

              Outro estudo randomizado e controlado com placebo, envolvendo 224 pacientes cardiopatas, demonstrou, após 12 semanas de tratamento, que o grupo que utilizou o sildenafil apresentou melhora das ereções em 71% dos casos contra apenas 24% daqueles tratados com placebo (49).

              Avaliando um grupo de 453 pacientes cardiopatas (24,9% de coronariopatas, 6,8% de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, 9,7% de pacientes com hipertensão arterial sistêmica (HAS) e arritmia, 3,3% de doença valvular e HAS, 27,8% de hipertensos, 26,3% de HAS e coronariopatias e 1,1% de HAS e acidente vascular cerebral (AVC)) com DE, Israilov e cols. (50) observaram resposta positiva ao sildenafil (25 a 100mg, doses flexíveis) em 49,2% deles (205/417 pacientes). Se analisarmos especificamente as condições clínicas, podemos perceber uma taxa de resposta positiva à droga em 59,3% dos pacientes com coronariopatia, 60,3% nos hipertensos, 51,3% nos pacientes com coronariopatia associada à HAS e 20% naqueles pacientes com HAS e AVC. 

              Em um estudo prospectivo, randomizado e controlado com placebo, envolvendo 142 pacientes durante 12 semanas, foi identificada uma taxa de melhora das ereções no grupo que usou sildenafil de 64% contra 21% do grupo controle, e melhora das relações sexuais em 65% no grupo tratado contra 19% do grupo placebo (51).


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA (IRC) SUBMETIDOS À HEMODIÁLISE

              Rosas e cols (52) obtiveram 66,7% de respostas positivas na questão de avaliação global naqueles pacientes que fizeram uso de sildenafil (25 a 100mg, doses flexíveis) em 15 pacientes (idade média de 50,1 anos), no final de 6 semanas de tratamento.

            Em uma avaliação prospectiva, randomizada, controlada com placebo, por 24 semanas, Seibel e cols. (53) observaram que, de 41 pacientes em hemodiálise crônica, 85% daqueles tratados com sildenafil (50mg, dose fixa) apresentaram melhora das ereções e apenas 9,5% dos pacientes do grupo controle que apresentaram esta melhora.

              Paul e cols. (54) estudando 9 pacientes em hemodiálise que receberam 50 mg de sildenafil por 3 semanas, identificaram 60% de melhora das ereções.

Chen e cols. (55) trataram 34 pacientes com IRC durante 24 semanas e observaram 80% de eficácia do tratamento.

              Baseado nesta coletânea de dados da literatura pode-se perceber que o sildenafil é realmente eficaz no tratamento de DE, independente de sua severidade, etiologia, faixa etária, e mantêm sua eficácia mesmo com o uso prolongado.



VARDENAFIL

            Também uma droga facilitadora da ereção peniana e que age por inibição da PDE5. Foi lançada comercialmente em 2003. Sob o unitermo vardenafil foram encontrados 118 trabalhos. Quinze apresentavam dados de trabalhos sobre a eficácia da droga. Nesta revisão estão analisados os estudos que faziam referências a metanálises ou trabalhos randomizados, controlados com placebo. 

            Nos pri­mei­ros es­tu­dos, do­ses úni­cas de 5 a 80 mg de var­de­na­fil fo­ram bem to­le­ra­das por ho­mens sa­dios (56). As do­ses de 2,5, 10 e 20 mg fo­ram se­le­cio­na­das pa­ra se­rem tes­ta­das em fa­se III.

            ­Klotz e cols. (57) ava­lia­ram a res­pos­ta eré­til com Ri­gis­can de ho­mens com DE mo­de­ra­da e le­ve ao es­tí­mu­lo eró­ti­co vi­sual ­após to­mar 10 mg, 20 mg de var­de­na­fil ou pla­ce­bo. Em re­la­ção ao pla­ce­bo, a du­ra­ção da ri­gi­dez pe­nia­na (>60%) foi em mé­dia 24 mi­nu­tos ­maior com 10 mg de var­de­na­fil e 30 mi­nu­tos ­maior com 20 mg.

          

EFICÁCIA CLÍNICA GERAL

            Markou e cols. (58) publicaram metanálise sobre a eficácia do vardenafil. Em ­dois es­tu­dos ran­do­mi­za­dos, du­plo-ce­gos on­de os pa­cien­tes re­ce­be­ram, sob de­man­da, var­de­na­fil 5, 10, 20 mg ou pla­ce­bo, realizados nos Estados Unidos (59) e Europa (60), fo­ram in­cluí­dos 1.357 pa­cien­tes com DE por ­mais de ­seis me­ses. Os re­sul­ta­dos foram ava­lia­dos se­gun­do a me­lho­ra do Do­mí­nio da Fun­ção Eré­til do II­FE (DFE-IIFE) (18). Nes­se ques­tio­ná­rio, os pa­cien­tes com es­co­re me­nor que 11 são clas­si­fi­ca­dos co­mo DE gra­ve, en­tre 11 e 16 DE mo­de­ra­da, de 17 a 21 DE mo­de­ra­da a le­ve, de 22 a 25 DE le­ve e aci­ma de 26 com fun­ção eré­til nor­mal. Em to­das as do­ses de var­de­na­fil e em to­dos os gru­pos de pa­cien­tes (DE psi­co­ló­gi­ca, or­gâ­ni­ca, mis­ta, gra­ve, mo­de­ra­da, mo­de­ra­da a le­ve e le­ve) o es­co­re fi­nal foi sem­pre es­ta­tis­ti­ca­men­te me­lhor do que com pla­ce­bo. A mé­dia fi­nal pa­ra to­dos pa­cien­tes foi 14,5 pa­ra os pa­cien­tes que re­ce­be­ram pla­ce­bo, 17,8 pa­ra os que to­ma­ram var­de­na­fil 5 mg, 21,5 e 21,4 pa­ra os que re­ce­be­ram 10 e 20 mg, res­pec­ti­va­men­te (59). No estudo europeu que inclui 580 homens não houve diferença quanto à melhora da resposta erétil nos diferentes grupos etários estudados: menores de 45 anos, 45 a 55, 56 a 65 e mais velhos que 65 anos (60). 

           Outro estudo europeu (61) avaliou a eficácia do vardenafil em regime de dose flexível. Neste estudo multicêntrico 333 pacientes receberam randomizadamente vardenafil 10mg ou placebo. Após 4 semanas os pacientes podiam mudar para 5 ou 20 mg (ou o placebo correspondente) ou manter-se com 10 mg por mais 10 semanas. As variáveis de eficácia consideradas foram o escore do DFE-IIFE (18), PAG e a porcentagem de respostas positivas às questões 2 (“você conseguiu obter uma ereção suficiente para penetração vaginal?”) e 3 (“sua ereção manteve-se até o fina da relação sexual?) do Diário De Encontro Sexual (DES). O escore do DFE-IIFE melhorou significativamente da fase pré-tratamento do nível de DE moderada (12,6-13,1) para DE leve (21,0-24,2) nos homens que receberam vardenafil comparado com os que receberam placebo (13,7-15,6) em todas as observações (p<0,005). Uma proporção significativamente de homens que recebeu vardenafil respondeu positivamente à PAG (80-86% contra 21-36% para o placebo, p<0,0005). A possibilidade de obter ereção para penteração (DES-2) melhorou com vardenafil atingindo 84% contra 49-53% nos que receberam placebo (p<0,0005). Da mesma forma a capacidade de manter a ereção (DES-3) atingiu 58-74% com vardenafil contra 22-34% com placebo.

           Nagao e cols. (62) realizaram, no Japão, estudo prospectivo, randomizado, duplo cego, onde 283 pacientes com DE receberam vardenafil 5, 10, 20 mg ou placebo durante 12 semanas. Utilizaram como variáveis de eficácia as questões 3 (“Nas últimas quatro semanas você foi capaz de obter ereção suficiente para penetração vaginal?”) e 4 (“Nas últimas quatro semanas você foi capaz de manter ereção suficiente para penetração vaginal?”) do IIFE (18) e a PAG. Os escores para a questão 3 atingiram no final da observação 4,06 com vardenafil 5mg, 4,53 com vardenafil 10 mg e 4,64 com vardenafil 20mg contra 3,17 com placebo. Escores comparáveis para a questão 4 foram 3,47. 4,15 e 4,31 contra 2,31 para o placebo. Até 86% dos pacientes referiram melhora das ereções, quando responderam à PAG.

            Em estudo aberto multicêntrico com dose-flexível (vardenafil 10 mg podendo mudar para 5 ou 20 mg) realizado na Alemanha e França 92% dos pacientes, com DE que receberam vardenafil, responderam positivamente à PAG, As taxas de sucesso para obtenção de ereção (questão DES 2) foi de 89% e de manutenção (questão DES 3) de 78% para os homens que receberam vardenafil. O escore médio do DFE-IIFE melhorou de 13,9 para 25,9 (63). 


 EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES DIABÉTICOS

            Em 452 pa­cien­tes com dia­be­te mel­li­tus ti­po 1 e 2, que participaram de estudo propsectivo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado com placebo por 12 semanas, 72% dos que re­ce­be­ram var­de­na­fil 20 mg e 54% dos que re­ce­be­ram 10 mg re­la­ta­ram uma sig­ni­fi­ca­ti­va me­lho­ra das ere­ções com­pa­ra­do com 13% no gru­po pla­ce­bo, quan­do ava­lia­dos pe­la per­gun­ta de ava­lia­ção glo­bal (p<0,0001). Pa­ra as per­gun­tas so­bre ca­pa­ci­da­de de ob­ter ere­ção pa­ra pe­ne­tra­ção e man­ter a ere­ção, a res­pos­ta foi po­si­ti­va no gru­po pla­ce­bo em 36% e 23% dos pa­cien­tes, res­pec­ti­va­men­te. No gru­po que re­ce­beu var­de­na­fil 10 mg foi 61% e 54% e 64% e 54% no gru­po que re­ce­beu 20 mg (p<0,0001). Os escores finais do DFE-IIFE para vardenafil 10 e 20mg foram 17,1 e 19,0 comparado com 12,6 para o placebo (p<0,0001). O tratamento com vardenafil aumentou a taxas de sucesso no encontro sexual em todos os níveis de gravidade da DE (18), e qualquer nível de hemoglobina glicosilada e no diabete melito tipo 1 e 2 (65).


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES SUBMETIDOS À PROSTATECTOMIA RADICAL

            Brock e cols. (66) realizaram estudo prospectivo duplo-cego onde 440 pa­cien­tes sub­me­ti­dos à pros­ta­tec­to­mia ra­di­cal com pre­ser­va­ção dos fei­xes vas­cu­lo-ner­vo­sos e que apresentavam DE re­ce­be­ram pla­ce­bo ou var­de­na­fil 10 ou 20 mg. Após 12 semanas a res­pos­ta à PAG("O me­di­ca­men­to que vo­cê to­mou nas úl­ti­mas 12 se­ma­nas me­lho­rou sua ere­ção") foi sim pa­ra 12,5% dos que re­ce­be­ram pla­ce­bo e 59,4 e 65,2% nos que re­ce­be­ram var­de­na­fil 10 e 20 mg, res­pec­ti­va­men­te (p<0,0001). Nos pacientes com preservação de ambos os feixes a resposta à PAG foi sim para 71,1% e 59,&5 nos pacientes que tomaram 20 e 10 mg de vardenafil contra 11,1 nos que receberam placebo (p<0,0001). O nú­me­ro de pa­cien­tes que era ca­paz de ob­ter ere­ção su­fi­cien­te pa­ra pe­ne­tra­ção e de man­tê-la o su­fi­cien­te pa­ra uma re­la­ção se­xual sa­tis­fa­tó­ria foi de 21,8% e 9,9% no gru­po que re­ce­beu pla­ce­bo, 46,6% e 33,2 % nos que re­ce­be­ram var­de­na­fil 10 mg e 47,5% e 34,2% nos que usa­ram 20 mg.

            O vardenafil mostrou-se significativamente mais eficaz na população de paciente com DE em geral, além de pacientes diabéticos e após prostatectomia radical. Chama a atenção a falta de estudos publicados sobre esta eficácia em outras sub-populações de pacientes (58), além de estudos realizados fora do eixo Europa-Estados Unidos, principalmente na América Latina.

 
TADAFILA

            Tadalafila é um inibidor reversível, potente e seletivo da PDE5. É rapidamente absorvida após administração oral (16 minutos) e a concentração plasmática máxima média observada (Cmax) é atingida num tempo médio de 2 horas após a administração. A absorção da tadalafila não é influenciada pela alimentação. É predominantemente metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O maior metabólito circulante é a glucuronida metilcatecol. Este metabólito é pelo menos 13000 vezes menos potente que a tadalafila para PDE5. O clearance oral médio é 2,5 l/h, e a meia-vida média é 17,5 horas em indivíduos sadios. A droga é excretada predominantemente nas fezes (61%). Os parâmetros farmacocinéticos da tadalafila em indivíduos sadios são lineares com respeito ao tempo e à dose. Num intervalo de dose de 2,5 a 20 mg, a exposição (área sob a curva - AUC) aumenta proporcionalmente com a dose.


EFICÁCIA NA POPULAÇÃO EM GERAL

              Tadalafila, tomado quando necessário, é eficaz na melhora da função erétil em homens com DE. Pacientes com DE, em todas as categorias de gravidade, referiram ereções melhores sob Tadalafila (86%, 83%, e 72% para DE leve, moderada, e grave, respectivamente). Nos estudos primários de eficácia, 75% das tentativas de relações sexuais foram bem sucedidas nos pacientes tratados.

              Padma-Nathan e cols. (67), em 2001, em estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico, duplo cego e comparado com placebo, efetuado em portadores de DE e faixa etária media de 56 anos, usando doses de Tadalafila de 2, 5, 10 ou 25 mg, demonstraram significativa melhora nas ereções, em todas as doses versus placebo (p = 0.003). Somente a questão 4 do IIEF, não ofereceu vantagem na dose de 2 mg quando comparado ao placebo.

                  Brock e cols. (68) estudaram prospectiva e randomicamente 1112 homens, com faixa etária média 59 anos e portadores de DE de diversas etiologias, tratando-os com placebo ou Tadalafil nas doses de 2.5 mg., 5 mg., 10 mg., or 20 mg. Os instrumentos usados foram o IIEF, o SEP (Sexual Encounter Profile) e a GAQ (Global Assessment Question). Vinte mg do Tadalafil demonstrou a melhor performance produzindo 75% de sucesso na tentativa de relações sexuais (SEP). De outra parte, 81% dos indivíduos referiram melhora nas ereções comparados com 35% dos que usaram placebo (p <0.001).

               Porst e cols. (69) conduziram um estudo prospectivo, multicêntrico, duplo cego, com controle de placebo, em 348 homens portadores de DE, com faixa etária média de 57 anos.   Trinta e seis horas após a administração da droga, 59.2% das tentativas de atividade sexual foram bem sucedidas comparando-se com 28.3% dos que usavam placebo (P <0.001). O percentual de sucesso após 24 horas da ingestão do medicamento foi de 52.9% e placebo 29.1%; P <0.001.

               Porst (70) apresentou a eficácia do Tadalafila obtido no estudo Europeu, da ingesta diária da droga obtendo até 93% de sucesso na atividade sexual, no grupo usando 50-mg e DE não severa. Na dose de 25 mg o sucesso no coito atingiu até 75 %.


EFICÁCIA CLÍNICA EM PACIENTES DIABÉTICOS

               Saenz de Tejada e cols. (71) conduziram um estudo em homens diabéticos tipo 1 e 2 e com história de pelo menos 3 meses de DE. Receberam de maneira randomizada: placebo (n = 71), tadalafil 10 mg (n = 73), ou tadalafil 20 mg (n = 72) diariamente por 12 semanas. Os instrumentos utilizados foram o IIEF e o SEP. Indivíduos sob Tadalafila significativamente melhoraram os índices de eficácia, independentemente dos níveis séricos do HbA(1c).

                Porst (70) no estudo do Tadalafila em diabéticos (estudo Europeu, uso diário), nas doses de 10 e 20-mg. A melhora das ereções foi respectivamente de 56% e 64% comparados com 25% do grupo placebo. Pacientes diabéticos (n = 451) Tipo 1 ou Tipo 2 e disfunção erétil, foram tratados com Tadalafila e 68% referiram ereções melhores. A exposição à tadalafila (AUC) em pacientes com diabetes foi aproximadamente 19% menor que o valor de AUC para indivíduos sadios.


EVENTOS ADVERSOS

                Admite-se que Tadalafila, após administração a mais de 6000 indivíduos entre 19 e 86 anos, produza abandono de tratamento por efeitos adversos em mesmo percentual que indivíduos sob o uso de placebo. Entretanto, de acordo com Carson e cols. (72), o uso cronico do Tadalafil (18 ou 24 meses) exibiu como efeitos adversos mais comuns cefaléia (15.8%), dispepsia (11.8%), rinite (11.4%) e dor lombar (8.2%). O abandono do tratamento por efeitos adversos foi de aproximadamente 6.3 %.

                  Montorsi e cols. (73) avaliaram os efeitos adversos da Tadalafila em 1173 pacientes (idade média 57 anos) portadores de DE, em um estudo multicêntrico, aberto, por 24 meses, onde 74.8% dos indivíduos usavam concomitantemente medicações para tratar comorbidade. Foram incluídos diabéticos (30.5%) e hipertensos (29.5%). Os efeitos adversos mais comuns foram cefaléia, dispepsia, rinite e dor lombar, respectivamente em 15.8%, 11.8%, 8.2%. Nenhuma das 4 mortes ocorridas tiveram relação com Tadalafila..

                   Porst (70) resume até então os efeitos adversos mais comuns relacionados com o uso do Tadalafila e que são cefaléia em 23 % (placebo 17 %), sintomas digestivos 11 % (7 % para o placebo), dores musculares 4,1 % (placebo 2.4 %). Saenz-Tejada e cols. (71) registram um total de 3% de pacientes diabéticos que descontinuaram o tratamento por efeitos adversos.


INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

                   Tadalafila interage com nitratos podendo produzir hipotensão, não devendo ser prescrito para indivíduos que usam propatilnitrato (Sustrate), isossorbida (Monocordil, Cincordil, Isordil), nitroglicerina (Nitradisc, Nitroderm, TTS, Nitronal, Tridil) ou dinitrato de isosorbitol (Isocord).

                   Tadalafila aumenta em 107 % sua AUC quando administrado concomitantemente com Cetoconazol. Ao contrário, administrado concomitante com Rifampina, que é um indutor do CYP3A4, reduziu a AUC do Tadalafila em aproximadamente 88%. 

                   Da mesma forma que os outros inibidores da PDE5, o tadalafil mostra-se também seguro e eficaz em pacientes portadores de DE de diferentes etiologias.




Referências:

1.    Moore RA, Edwards JE, McQuary HJ. Sildenafil (Viagra) for male erectile dysfunction: a meta-analysis of clinical trial reports. BMC Urology 2002; 2: 6-17.

2.    Goldstein JL, Silverstein FE, Agarwal NM, et al. Reduced rik of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX-2 inhibitor. Am J Gatroenterol 2000; 95: 1681-90.

3.    Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compare with NSAIDs. JAMA 1999; 282: 1929-33.

4.    Moher D, Cook DJ, Eastwood S. Improving the quality of reports of meta-analysis of randomized controlled: the QUOROM statement. The Lancet 1999; 354: 1896-1900.

5.    Jadar AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clinical Trialls 1996; 17: 1-12.

6.    McQuary H, Carroll D, Moore A. Variation in the placebo effect in randomized controlled trials of analgesics: all is as lind as it seems Pain 1996; 64: 331-5.

7.    Morris J, Gardner M. Statistics in medicine: calculating, confidence intervals for relative risks (odds ratios) and standardized ratios and rates. Brit Méd J 1988; 296: 1313.

8.    Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA. Sildenafil Study Group. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. N Engl J Med 1998; 338:1397-404.

9.    Padma-Nathan H. A new era in the treatment of erectile dysfunction. Am J Cardiol 1999; 84: 18-23.

10.  Rosen RC, Costis JB. Overview of phosphodiesterase 5 inhibition in erectile dysfunction. Am J Cardiol 2003; 92 (9):

11.  Jarow JP, Burnett AL, Geringer AM. Clinical efficacy of sildenafil citrate based on etiology and response to prior treatment. J Urol 1999;162:722-5.

12.  Conti CR, Pepine CJ, Sweeney M. Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease. Am J Cardiol 1999;83(suppl):29C-34C.

13.  Sadovsky R, Miller T, Moskowitz M, Hackett G. Three-year update of sildenafil citrate (Viagra®) efficacy and safety. Int J Clin Pract 2001;55:115-28.

14.  Tsujimura A, Yamanaka M, Takahashi t, Miura H, Nishimura K, Koga M, Iwasa A, Takeyama M, Matsumiya K, Takahara S Okuyama A. The clinical studies of sildenafil for the ageing male. Int J Androl 2002; 25 (1): 28-33.

15.  McCullough AR, Siegel RL, Shipilsky AB. Intercourse success rates with sildenafil citrate. J Urol 2001; 165: 699.

16.  Steers W, Guay AT, Leriche A Gingell G, Hargreave TB, Wright PJ, Price DE, Feldman RA. Assessment of the efficacy and safety of Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction during long-term treatment. Int J Impot Res 2001; 13: 261-7.

17.  Fink HÁ, McDonald R, Ruks IR, Nelson DB, Wilt TJ. Sildenafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2002; 162: 1349-60.

18.  Rosen RC, Riley A, Wagner G, Osterloh IH, Kirkpatrick J, Mishra A. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822-30.

19.  Boolel M, Gepi-Attee S, Gingell JC, Allen MJ. Sildenafil, a novel effective oral therapy for male erectile dysfunction. Br J Urol 1996; 78: 257-61.

20.  Dinsmore WW, Hodges M, Gargreaves C, Osterloh IH, Smith MD, Rosen RC. Sildenafil citrate (Viagra) in erectile dysfunction: near normalization in men with broad-spectrum erectile dysfunction compared with age-matched healthy control subjects. Urology 1999; 53: 800-5.

21.  Giuliano F, Huttling C, El Masry WS et al for the Sildenafil Study Group. Randomized trial of sildenafil for the treatment of erectile dysfunction in spinal cord injury. Ann Neurol 1999; 46: 15-21.

22.  Mayton MC, Derry FA, Sinsmore WW et al. A two-part pilot study of sildenafil (Viagra) in men with erectile dysfunction caused by spinal cord injury. Spinal Cord 1999; 37: 110-6.

23.  Montorsi F, McDermott TE, Morgan R, et al. Efficacy and safety of fixed-dose oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction of various etiologies. Urology 1999; 53: 1011-8.

24.  Palmer JS, Kaplan WE, Firlit CF, Erectile dysfunction in patients with spina bifida is a treatable condition. J Urol 2000; 164: 958-61.

25.  Price DE, Gingell JC, Gepi-Attee W Wareham K, Yates P, Boolell M. Sildenafil: study of a novel oral treatment for erectile dysfunction in diabetic men. Diabet Med 1998; 15: 821-5.

26.  Rendell MD, Rajfer J, Wicker PA, Smith MD for the Sildenafil Diabetes Study Group. Sildenafil for treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 281: 421-6

27.  Tan HM, Mendoza JB et al for the ASSESS-1 study Group. Asian sildenafil efficacy and safety study (ASSESS-1): a double-blind placebo controlled flexible-dose study of oral sildenafil in Malaysian, Singaporean and Filipino men with erectile dysfunction. Urology 2000; 56: 635-40.

28.  Eardley I, Morgan RJ, Dinsmore WW, Pearson J, Wulff MB, Boolell M. UK-92480, a new oral therapy for erectile dysfunction: a double blind placebo controlled trial with treatment taken as required. J Urol 1996; 155: 495A.

29.  Gingell JC, Jardin A, Olsson AM et al. UK9-92480 a new oral therapy for erectile dysfunction: a double blind placebo controlled once daily dose response study. J Urol 1996; 155: 496A.

30.  Lue TF. A study of sildenafil (Viagra), a new oral agent for the treatment of male erectile dysfunction. J Urol 1997; 157: 181A.

31.  Olsson AM, Persson CA for the Swedish Sildenafil Investigators Group. Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with cardiovascular disease. J Urol 2000; 163: 200A.

32.  Hartmann U, Mueleman EJ, Cuzin B et al for the Multicentre study group. Sildenafil citrate (Viagra): analysis of preferred doses in a European 6 month, double blind, placebo controlled, flexible dose escalation study in patients with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 1999; 102: 27-9.

33.  Menza MA, Seidman SN, Rosen R et al. Sildenafil citrate for erectile dysfunction and depression. Presented at 152nd Annual Meeting of the American Psychiatric Association. May 13, 1999. Washington, DC, USA.; US Food and Drug Administration web site. Center for Drug Evaluation and Research. Sildenafil for male impotence (NDA 20-895). Available at: www.fda.gov/cder/news .

34.  Shakir SA, Wilton LV, Boshier A, Layton D, Heeley E. Cardiovascular events in users of sildenafil: results from first phase of prescription event monitoring in England. BMJ 2001; 322: 651-2.

35.  Sabaneeff J, Vaz F, Braga R, Torres LO, Chaves OHT, Martello R, Fittipaldi AJS. Eficácia e tolerabilidade da sildenafila em pacientes com disfunção erétil: estudo multicêntrico aberto. Rev Brás Méd 2001; 58: 30-40.

36.  Da Ros CT, Graziottin T, Schaal CH, Câmara FR, Mesquita FJ, Fonseca GN, Vaz SJ, Braga JCF, Pous JH, Santos LM, Perez M, Cordeiro SL, Koff WJ, Fittipaldi JAS. Esdudo multicêntrico brasileiro com sildenafila no tratamento de disfunção erétil de diversas etiologias. Rev Brás Méd 2001; 58: 4-13.

37.  Christiansen E, Guirguis WR, Cox D, Osterloch IH. Long-term efficacy and safety of oral Viagra (sildenafil citrate) in men with erectile dysfunction and the effect of randomized treatment withdrawal. Int J Impot Res 2000; 12: 177-82.

38.  Glina S, Bertero E, Claro J, Damião R, Faria G, Fregonesi A, Jaspersen J, Mendoza A, Mattos Jr D, Rocha LC, Sotomayor M, Telöken C, Ureta S, Zonana E, Ugarte F. Efficacy and safety of flexible-dose oral sildenafil citrate (Viagra) in the treatment of erectile dysfunction in Brazilian and Mexican men. Int J Impot Res 2002; 14 (Suppl 2): 27-32.

39.  Becher E, Tejada Noriega A, Gomes R, Decia R. Sildenafil citrate (viagra) in the treatment of menwith erectile dysfunction in southern Latin América: a double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group, multicenter, flexible-dose escalation study. Int J Impot Res 2002; 14 (Suppl 2): 33-41.

40.  Osegbe DN, Shittu OB, Aghaji AE, Onyemelukwe GC, Dogo D, Dikko AA. Sildenafil citrate (Viagra) for the treament of erectile dysfunctins in Nigerian men. Int J Impot Res 2003; 15 (Suppl 1): 15-8.

41.  Benchekroun A, Faik M, Benjelloun S, Bennani S, El Mirini M, Smires A. A baseline-controlled, open-label, flexible dose-escalation study to assess the safety and efficacy of sildenafil citrate (Viagra) in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2003; 15 (suppl 1): 19-24.

42.  Chacra AR, Lerario AC, Niclewicz E, Fraige Fo F, Fortes MAQ, Fittilpaldi JAS. Tratamento da disfunção erétil em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com citrato de sildenafila. Rev Bras Med 2001; 58: 23-9.

43.  Boulton AJM, Selam JL, Sweeney M, Ziegler D. Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with type II diabetes mellitus. Diabetologia 2001; 44: 1296-301.

44.  Ng KK, Lim HCP, Ng FC, Li MK, Consigliere D, Chia SJ. The use of sildenafil in patients with erectile dysfunction in relations to diabetes mellitus – a study fo 1511 patients. Singapore Med J 2002; 43 (8): 387-90.

45.  Stuckey BGA, Jadzinsky MN, Murphy LJ, Montorsi F, Kadioglu A, Fraige F, Deerochanawong C. Sildenafil citrate for treatment for erectile dysfunction in men with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 279-84.

46.  Seidman SN, Roose SP, Menza MA, Shabsigh R, Rosen R. Treatment of erectile dysfunction in men with depressive symptoms: results of a placebo-controlled trial with sildenafil citrate. Am J Psychiatry 2001; 158: 1623-30.

47.  Derry F, Hultling C, Seftel AD, Sipski ML. Efficacy and safety of sildenafil citrate (Viagra) in men with erectile dysfunction and spinal cord injury: a review. Urology 2002; 60 (2B): 49-57.

48.  Carson CC, Burnett AL, Levine LA, Nehra A. The efficacy of sildenafil citrate (Viagra) in clinical populations: an update. Urology 2002; 60 (2B): 12-27.

49.  Olsson AM, Persson CA. Efficacy and safety of sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with cardiovascular disease. Int J Clin Pract 2001; 55: 171-6.

50.  Israilov S, Baniel J, Shmueli J, Niv E, Engelstein D, Segenreich E, Livne PM. Treatment program for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases. Am J Cardiol 2004; 93 (6): .

51.  DeBusk RF, Pepine CJ, Glasser DB, Shpilsky A, DeRiesthal H, Sweeney M. Efficacy and safety of sildenafil citrate in men with erectile dysfunction and stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2004; 93 (2): .

52.  Rosas SE, Wasserstein A, Korbin S, Feldman HI. Preliminary observations of sildenafil treatment for erectile dysfunction in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2001; 37 (1): .

53.  Seibel I, Figueiredo CEP, Telöken C, Moraes JF. Efficacy of oral sildenafil in hemodialysis patients with erectile dysfunction. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (11):

54.  Paul HR, McLeish D, Rao TKS, Friedman EA: Initial experience with sildenafil for erectile dysfunction in maintenance hemodialysis (MD) patients [Abstract]. J Am Soc Nephrol 11: 222A, 1999.

55.  Chen J, Mabjeesh NJ, Greenstein A, Nadu A, Matzkin H: Clinical efficacy of sildenafil in patients on chronic dialysis. J Urol 165: 819–821, 2001.

56.  Heaton JWP. New oral medications for erectile dysfunction. In: Hellstrom WJG. Ed. The Handbook of Sexual Dysfunction, American Society of Andrology, 1999: 80-3.

57.  Klotz T, Sachse A, Heidrlch A, Jockenhovel F, Rohde G, Wensing G, Horstmann R, Engelmann R. Vardenafil increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J Urol 2001; 19: 32-9.

58.  Markou S, Perimenis P, Gyftopoulos K, Athanasopoulos A, Barbalias G. Vardenafil    (Levitra) for erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis of clinical trial reports. Int J Impot Res 2004;

59.  Hellstrom W, Gittelman M, Karlin G, Segerson T, Thibonier M, Taylor T, Padma-Nathan H. Sustained efficacy and tolerability of Vardenafil, a highly potent selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in men with erectile dysfunction: results of a randomized, double-blind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urology 2003, 51: 8-14.

60.  Porst H, Young JM, Schmidt AC, Buvat J and International Vardenafil Study Group. Efficacy and tolerability of vardenafil for treatment of erectile dyfunctionin       patients subgroups. Urology 2003; 62: 519-23.

61.  Hatzichristou D, Montorsi F, Buvat J, Laferriere N, Bandel TJ, Porst H;European Vardenafil Study Group. The efficacy and safety of flexible-dose vardenafil (levitra) in a broad population of European men. Eur Urol 2004; 45: 634-41.

62.  Nagao K, Ishii N, Kamidono S, Osada T; The vardenafil (Levitra) clinical trial group. Safety and efficacy of vardenafil in patients with erectile    dysfunction: Result of a bridging study in Japan. Int J Urol 2004; 11: 515-24

63.  Potempa AJ, Ulbrich E, Bernard I, Beneke M; Vardenafil Study Group. Efficacy of vardenafil in men with erectile dysfunction: a flexible-dose community practice study. Eur Urol 2004; 46: 73-9.

64.  Stief C, Porst H, Saenz De Tejada I, Ulbrich E, Beneke M; Vardenafil Study Group. Sustained efficacy and tolerability with vardenafil over 2 years of   treatment in men with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2004; 58: 230-9.

65.  Goldstein I, Young JM, Fischer J, Bangerter K, Segerson T, Taylor T. Vardenafil a new PDE5 inhibitor, in the treatment of erectile dysfunction in men with diabetes: a multicenter double-blind placebo-controlled fixed-dose study. Diabetes Care 2003; 26: 777-83.

66.  Brock G, Nehra A, Lipshultz LI, Karlin GS, Gleave M, Seger M, Padma-   Nathan H. Safety and efficacy of vardenafil for the treatment of men with erectile dysfunction after radical retropubic prostatectomy. J Urol 2003; 170: 1278-83.

67.  Padma-Nathan H, McMurray JG, Pullman WE, Whitaker JS, Saoud JB, Ferguson KM, Rosen RC; IC351 On-Demand Dosing Study Group. On-demand IC351 (Cialis) enhances erectile function in patients with erectile dysfunction. Int J Impot Res 2001; 13(1): 2-9.

68.  Brock GB, McMahon CG, Chen KK, Costigan T, Shen W, Watkins V, Anglin G, Whitaker S. Efficacy and Safety of Tadalafil for the Treatment of Erectile Dysfunction: Results of Integrated Analyses. J Urol 2002; 168 (4): 1332-6.

69. Porst H, Padma-Nathan H, Giuliano F, Anglin G, Varanese L, Rosen R. Efficacy of tadalafil for the treatment of erectile dysfunction at 24 and 36 hours after dosing: a randomized controlled trial. Am J Cardiol 2003; 92 (9): 19-25.

70. Porst H. IC351 (tadalafil, Cialis): update on clinical experience. Int J Impot Res 2002; 14 (Suppl 1): S57-64.

71. Saenz de Tejada I, Anglin G, Knight JR, Emmick JT. Effects of tadalafil on erectile dysfunction in men with diabetes. Diabetes Care 2002; 25 (12): 2159-64.

72. Carson CC, Rajfer J, Eardley I, Carrier S, Denne JS, Walker DJ, Shen W, Cordell WH. The efficacy and safety of tadalafil: an update. BJU Int 2004; 93 (9): 1276-80.

73. Montorsi F, Verheyden B, Meuleman E, Junemann KP, Moncada I, Valiquette L, Casabe A, Pacheco C, Denne J, Knight J, Segal S, Watkins VS. Long-term safety and tolerability of tadalafil in the treatment of erectile dysfunction. Eur Urol 2004; 45 (3): 339-44.


Dr Carlos Teodósio Da Ros

 CREMERS 16962